พระนางอิซาเบล พระเจ้าเฟร์นันโดที่ 2 และเจ้าหญิงฆัวนา พระราชธิดา ในปีพ.ศ. 2025พระนางอิซาเบลกับพระเจ้าเฟร์นันโดกำลังออกขุนนาง

ปี พ.ศ. 2035 เป็นปีที่สำคัญปีหนึ่งของพระนางอิซาเบล คือ เหตุการณ์การทวงดินแดนคืนแห่งกรานาดาซึ่งเป็นจุดสิ้นสุดของการพิชิตดินแดนคืน (reconquest) การอุปถัมภ์คริสโตเฟอร์ โคลัมบัสเพื่อเสาะแสวงหาดินแดนใหม่ และการขับไล่ชาวยิวและมัวร์ออกจากสเปน

กรานาดา

ราชอาณาจักรกรานาดาของชาวมุสลิมแห่งราชวงศ์นาสริดได้สามรถป้องกันเมืองอย่างเข้มแข็งได้จากปฏิบัติการรีคอนเควสตาของสเปน อย่างไรก็ตามก็ได้สานมิตรไมตรีกับพระนางอิซาเบลและพระเจ้าเฟร์นันโดที่ 2 ทั้ง 2 พระองค์ได้ใช้เวลา 10 ปีจนสามารถครองกรานาดาได้ในปี พ.ศ. 2035

เมื่อชาวสเปนได้จับสุลต่านบออับดิลสุลต่านแห่งกรานาดาและได้ปล่อยเขาเป็นอิสระจากการไถ่ตัวและให้สุลต่านปกครองกรานาดาต่อไป กษัตริย์สเปนได้เกณฑ์ทหารจากหลายประเทศทั่งยุโรปและปรับปรุงวิทยการอันล้าหลังและสร้างปืนใหญ่ การพัฒนาการเหล่านี้ทำให้สเปนประสบความสำเร็จในการรวมประเทศ ในพ.ศ. 2028ได้มีการล้อมโจมตีเมืองลอนดา เมืองนี้ก็ยอมแพ้จากการโจมตีการโจมตีโดยการใช้ระเบิดหรือปืนที่มีอานุภาพร้ายแรงเป็นวงกว้าง และปีต่อมาเมืองโลจาก็ถูกยึดและเป็นอีกครั้งที่สุลต่านบออับดิลถูกจับกุมและได้รับการปล่อยตัว และปีต่อมาในการล่มสลายแห่งมาลากาทำให้อาณาจักรมุสลิมนาสริด ตะวันตกได้พ่ายแพ้ต่อสเปน ในปีพ.ศ. 2032 อาณาจักรมุสลิมนาสริด ตะวันออกก็ได้ยอมจำนนหลังจากการล่มสลายแห่งบาซา การล้อมโจมตีกรานาดาได้เกิดขึ้นในฤดูใบไม้ผลิ ของปีพ.ศ. 2034 เมื่อค่ายของทหารสเปนถูกทำลายจากอุบัติเหตุไฟไหม้ ค่ายก็ได้สร้างใหม่ในหินเป็นรูปทรงไม้กางเขนสีขาวชื่อว่า ซานตา เฟ (i.e. 'Holy Faith') และเมื่อจบปีนี้สุลต่านบออับดิลก็ยอมจำนน ในวันที่ 2 มกราคม พ.ศ. 2035 พระนางอิซาเบลและพระเจ้าเฟร์นันโดได้เข้าเมืองกรานาดาเพื่อรับกุญแจเมือง มัสยิดต่าง ๆ ได้ถูกดัดแปลงเป็นโบสถ์ สนธิสัญญาแห่งกรานาดาได้กล่าวว่าหลังจากปีนั้นจะให้ความมั่นใจแก่ศาสนาของมุสลิม แต่ศาสนาอิสลามจะไม่คงอยู่ในสเปน

โคลัมบัส

ภาพแกะสลักพระนางอิซาเบลในตอนสวดแก่พระบิดาและพระมารดาที่ถูกฝังในคาร์ทูจา เดอ มิราฟอร์ที่เมืองเบอร์โก

พระนางอิซาเบลได้ปฏิเสธคริสโตเฟอร์ โคลัมบัสเกี่ยวกับการล่องเรือไปอินเดียและเอเชียตะวันออกเฉียงใต้โดนการเดินทางไปทางตะวันตก แต่หลังจากนั้นพระนางก็ยินยอมวันที่ 3 สิงหาคม พ.ศ. 2035 คณะสำรวจของโคลัมบัสได้ออกเดินทาง และถึงทวีปอเมริกาในวันที่ 12 ตุลาคม เขาได้กลับมาพร้อมสิ่งที่เขาพบมามอบแก่กษัตริย์ซึ่งเป็นของพื้นเมืองและทองคำ ทำให้ช่วงนี้เป็นยุคทองของสเปนในการสำรวจและแสวงหาอาณานิคม ในปีพ.ศ. 2037 ได้มีการทำสนธิสัญญาตอร์เดซิยัสร่ามกับพระเจ้าฌูเอาที่ 2 แห่งโปรตุเกสในการแบ่งดินแดนร่วมกันในอาณานิคมนอกยุโรป

พระนางสามารถป้องกันการโจมตีจากชนพื้นเมืองอเมริกา ในปีพ.ศ. 2046 พระนางได้จัดตั้งตำแหน่งข้าหลวงแห่งอินเดียนซี่งต่อมาเป็นสภาสูงแห่งอินดี

การขับไล่ชาวยิวและชาวมุสลิม

เมื่อศาสนาคริสต์นิกายโรมันคาทอลิกแพร่หลายในสเปน และโตมัส เด ตอร์เกมาดา นักบวชคณะดอมินิกันสมาชิกชั้นสูงคนแรกของคณะ กษัตริย์คาทอลิกจึงได้ทำให้คาทอลิกเป็นเอกภาพ พระนางอิซาเบลจึงต่อต้านความเป็นอยู่ของชาวยิวที่ร่ำรวยจนเกินชาวคาทอลิก โตมัส เด ตอร์เกมาดาได้ทำการโน้มน้าวพระเจ้าเฟร์นันโดให้คล้อยตามด้วย ในวันที่ 31 มีนาคม พ.ศ. 2035 พระราชกฤษฎีกาอาลัมบราได้สั่งให้ขับไล่ชาวยิวจำนวน 200,000 คนออกจากสเปน ส่วนคนที่เหลืออยู่บังคับให้เปลี่ยนศาสนา ส่วนชาวมุสลิมในกรานาดาต้องการเสรีภาพในการนับถือศาสนาและได้ก่อกบฏ ชาวยิวคนหนึ่งผู้ซึ่งไม่ต้องถูกบังคับให้เปลี่ยนศาสนาคือ ลุยส์ เด ซันตังเฆล ผู้ซึ่งเป็นข้าหลวงการคลังของพระราชาและพระราชินีและเขาเป็นผู้ช่วยในการสำรวจโลกใหม่